El protocolo PREEMPT: por qué el diseño del ensayo fue de sitios y dosis fijos, y qué significa en la práctica

El protocolo PREEMPT es la razón por la que la inyección para la migraña crónica no se parece en nada a la inyección estética, y la razón por la que los inyectores que destacan en una suelen ser deficientes en la otra. Es un régimen de sitios y dosis fijos: ubicaciones predeterminadas, unidades predeterminadas, que se administran igual en todos los pacientes sin importar dónde se localicen el dolor o el movimiento de cada persona. Para un inyector estético formado para leer un rostro y responder a lo que ve, eso resulta casi ofensivo. También es todo el fundamento de la aprobación, y entender por qué marca la diferencia entre administrar el régimen que se estudió y administrar algo que solo se le parece.

Este es un artículo sobre alfabetización en diseño de ensayos clínicos. La instrucción clínica que contiene es breve. El razonamiento es lo importante.

Qué fue realmente PREEMPT

PREEMPT — Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy — consistió en dos ensayos pivotales multicéntricos de diseño idéntico (ClinicalTrials.gov NCT00156910 y NCT00168428). Cada uno constaba de una fase aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo de 24 semanas, seguida de una fase abierta de 32 semanas. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 a onabotulinumtoxinA 155–195 unidades o inyecciones de placebo cada 12 semanas, con visitas de estudio cada cuatro semanas. En total se aleatorizó a 1,384 adultos: 688 al tratamiento activo y 696 al placebo (Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache. 2010;50(6):921–936).

La población incluida estaba estrictamente definida. La etiqueta de la FDA registra que, durante un período basal de 28 días, los participantes presentaron más de 15 días de cefalea con una duración de cuatro horas o más, de los cuales más de 50% correspondían a migraña o migraña probable, y no estaban usando ninguna profilaxis concurrente para la cefalea.

El criterio de valoración principal combinado fue el cambio medio respecto al valor inicial en la frecuencia de días con cefalea. En la semana 24, fue de −8.4 con onabotulinumtoxinA frente a −6.6 con placebo (p < .001).

Tenga presentes estos tres datos en conjunto, porque son lo que realmente sustenta "el protocolo PREEMPT": una población específica, un régimen específico y un criterio de valoración específico medido en un momento específico. Si cambia cualquiera de ellos, los datos de resultados dejan de aplicarse a lo que usted hace.

Qué significa "sitio fijo, dosis fija"

En un paradigma de sitios y dosis fijos, el inyector no elige los sitios ni las unidades. Ambos se especifican de antemano y se administran de forma idéntica en todos los participantes.

El Dr. Croley lo describe en sus clases como una ausencia relevante de movimiento: estos son los 31 sitios de inyección con los que se trató a estos pacientes, independientemente de cualquier tipo de movimiento. Dosis fija, ubicación fija, para cada paciente del ensayo.

El enfoque contrario es el de seguir el dolor, en el que el médico determina el número de sitios y la dosis, dentro de un rango especificado por el protocolo, según dónde se localicen el dolor de cabeza y la sensibilidad en cada paciente. Seguir el dolor se parece más a la medicina clínica y se acerca más a la forma en que ya piensa un inyector estético.

Aquí la historia importa, porque explica por qué existen ambos enfoques. Los primeros trabajos con toxina botulínica para la cefalea utilizaban conjuntos fijos de sitios pericraneales. Luego el enfoque evolucionó para añadir, además de los fijos, sitios correspondientes a la localización del dolor y la sensibilidad en cada paciente. PREEMPT terminó usando ambos: un núcleo fijo, más sitios adicionales opcionales según el criterio de seguir el dolor, considerados en función de los síntomas individuales (Blumenfeld A, Silberstein SD, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, Binder WJ. Method of injection of onabotulinumtoxinA for chronic migraine: a safe, well-tolerated, and effective treatment paradigm based on the PREEMPT clinical program. Headache. 2010;50(9):1406–1418).

De ahí proviene el rango de 155–195 unidades que se menciona en la descripción del ensayo. El núcleo fijo fue de 155 unidades distribuidas en 31 sitios; a criterio del médico se permitían 40 unidades adicionales en tres grupos musculares, hasta un máximo de 195 unidades en 39 sitios (Blumenfeld AM, Silberstein SD, Dodick DW, Aurora SK, Brin MF, Binder WJ. Insights into the Functional Anatomy Behind the PREEMPT Injection Paradigm: Guidance on Achieving Optimal Outcomes. Headache. 2017;57(5):766–777).

Lo que aprueba la etiqueta, que es más limitado

Este es el dato que se pierde en el camino del ensayo a la consulta: el paradigma de sitios y dosis fijos, no la extensión de seguir el dolor, fue la base de la aprobación regulatoria en Estados Unidos (Blumenfeld et al., 2017).

La información de prescripción de Estados Unidos especifica una dosis total recomendada de 155 unidades, administradas en inyecciones de 0.1 mL (5 unidad) por sitio en 31 sitios, repartidas entre siete áreas musculares de la cabeza y el cuello: corrugador, prócer, frontal, temporal, occipital, grupo de músculos paraespinales cervicales y trapecio. Salvo el prócer, que se inyecta en un único sitio en la línea media, todos los músculos se inyectan de forma bilateral, con la mitad de los sitios en cada lado. La pauta de retratamiento recomendada es cada 12 semanas. La distribución sitio por sitio figura en la Tabla 3 de la información de prescripción de BOTOX, que es donde conviene consultarla y no en un artículo, incluido este.

En otros países se aprueba un total de hasta 195 Unidades, lo que permite inyecciones adicionales en el temporal, el occipital o el trapecio mediante el método de seguir el dolor (Blumenfeld et al., 2017). Se trata de una diferencia jurisdiccional, no de una preferencia clínica, y conviene tenerlo en cuenta porque gran parte del material en línea con el que se topa un inyector está escrito para un régimen regulatorio distinto del que rige su ejercicio profesional.

Por qué un regulador quiere un régimen rígido

Un régimen fijo ofrece tres beneficios que uno discrecional no puede brindar.

Permite el cegamiento. En un ensayo controlado con placebo en el que el comparador es una inyección, el número y la ubicación de las inyecciones deben ser idénticos entre los grupos, o el cegamiento se rompe. Un protocolo en el que el médico decide cuántas inyecciones aplicar según la exploración del paciente es muy difícil de ocultar a cualquiera de las dos partes.

Es reproducible. Todos los participantes recibieron la misma intervención, por lo que la estimación del efecto corresponde a algo bien definido. En un diseño que sigue el dolor, la intervención difiere entre los participantes y se están combinando los resultados de una familia de tratamientos relacionados en lugar de medir uno solo.

Se puede plasmar en una etiqueta. Una indicación aprobada tiene que especificar qué se aprueba. "155 Unidades en 31 sitios definidos cada 12 semanas" se puede imprimir. "Entre 155 y 195 Unidades a criterio del médico, según la sensibilidad a la palpación" es una descripción de la práctica clínica, no una instrucción de dosificación, y precisamente por eso la etiqueta estadounidense adoptó el núcleo fijo y dejó fuera la extensión discrecional.

El error: "sigo el movimiento"

Este es el error que cuesta eficacia, y proviene de un hábito que resulta correcto en la otra mitad de su ejercicio clínico.

En estética evaluamos el movimiento dinámico, la simetría y las inquietudes estéticas del paciente, y adaptamos el tratamiento a ellas. Ese es el método correcto: el objetivo es un resultado motor visible, de modo que la exploración motora es la guía. Los materiales de Empire sobre sitios de inyección de Botox, la tabla facial de Botox y la dosificación del frontal funcionan con esa misma lógica.

Al trasladar ese razonamiento a un paciente con migraña, este deja de ser válido, porque los sitios del paradigma PREEMPT no se eligieron por su función motora. Se eligieron porque las terminaciones nerviosas sensitivas, pertenecientes a neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ganglios trigeminal y cervicales, se distribuyen a lo largo de esos músculos, y porque muchos de los sitios de inyección se ubican junto a suturas craneales, canales emisarios y fisuras a través de los cuales esos nervios pasan entre los compartimentos extracraneal e intracraneal (Burstein R, Blumenfeld AM, Silberstein SD, Manack Adams A, Brin MF. Mechanism of Action of OnabotulinumtoxinA in Chronic Migraine: A Narrative Review. Headache. 2020;60(7):1259–1272).

Por lo tanto, "ahí no hay movimiento" no es un argumento para omitir un sitio. Tampoco lo es "no tiene líneas en la región occipital". Usted no está tratando el movimiento. Está depositando el fármaco donde se encuentran las terminaciones sensitivas, según un patrón que se validó en su conjunto.

El segundo error: recortar el protocolo

Los inyectores recortan los protocolos por razones comprensibles: un paciente se quejó de dolor de cuello la última vez, las inyecciones en el trapecio ardían, la dosis parecía elevada, el paciente quería venir a las diez semanas.

La guía de anatomía publicada nombra directamente el comportamiento y su consecuencia. Los resultados no deseados pueden llevar a los inyectores a reducir la dosis, a omitir el tratamiento de ciertos músculos o áreas por completo, o a retrasar los tratamientos de repetición mientras se resuelven los eventos. Los autores advierten que "reducir las dosis, evitar músculos o retrasar los tratamientos repetidos puede provocar una eficacia subóptima" (Blumenfeld et al., 2017).

Hay una forma más clara de verlo. En el momento en que se omite un grupo muscular o se reduce la dosis, ya no se está administrando el régimen que produjo los datos de resultados. Se está administrando una variante no probada que solo comparte el nombre con la que sí se estudió. Eso puede seguir ayudando al paciente, pero se ha perdido el derecho a decirle qué esperar, porque la expectativa que se le citaba provenía del protocolo intacto.

La respuesta correcta al dolor de cuello causado por las inyecciones posteriores es una mejor técnica y una mejor selección de sitios dentro del protocolo, no la omisión de los campos posteriores. Eso es un problema de capacitación con una solución de capacitación.

Dónde es legítimo personalizar

Nada de esto significa que deba inyectar 31 sitios de forma mecánica, en coordenadas fijas, en todos los cráneos. Hay tres aspectos en los que corresponde aplicar el criterio clínico, y vale la pena nombrarlos con precisión para que "personalizar" no se convierta en un eufemismo de improvisar.

La anatomía individual ubica los sitios. Las mediciones estándar en anchos de dedo utilizadas para describir el paradigma son una guía general; los sitios de inyección reales deben ubicarse según la anatomía particular del paciente, ya que la masa muscular, el ancho y la altura de la ceja, y la debilidad preexistente varían considerablemente entre pacientes (Blumenfeld et al., 2017). Sitio fijo significa fijo en relación con la anatomía, no fijo en relación con una regla.

La evaluación inicial cambia lo que hay que vigilar. Cada paciente debe examinarse antes del tratamiento para detectar ptosis o pseudoptosis preexistente del párpado o la ceja, dolor de cuello y debilidad de cuello. Los pacientes de complexión pequeña pueden ser propensos a debilidad después de la inyección en el trapecio. Esto no cambia el régimen; cambia lo que se les advierte y lo que se monitorea.

Seguir el dolor, donde el contexto regulatorio lo permite. Donde se permiten unidades adicionales, la guía es específica: el medicamento adicional para el temporal se aplica en hasta dos sitios adicionales por lado, no en los sitios estándar; el medicamento adicional para el occipital se aplica como dos inyecciones en un lado o una en cada uno, según dónde se ubique la sensibilidad máxima. Y hay una excepción explícita: los autores indican que, según su experiencia, el dolor y la debilidad de cuello se asocian con dosis altas en el trapecio, por lo que las inyecciones adicionales en el trapecio deben evitarse en general cuando sea posible, incluso bajo una estrategia de seguir el dolor (Blumenfeld et al., 2017).

Fuera de esos tres aspectos, el contexto de pago directo y uso fuera de indicación es un tema aparte. Personalizar el tratamiento en ese caso es legítimo precisamente porque ya no se está afirmando que se aplica el régimen aprobado en la etiqueta, pero eso solo funciona si se lo ha comunicado al paciente por escrito.

Tres preguntas que debe hacerse sobre cualquier protocolo

El hábito que vale la pena adoptar de este artículo se generaliza bien más allá de la migraña.

¿Qué fue fijo y qué quedó a discreción? Si un régimen surgió de un ensayo clínico, averigüe qué partes podían variar los investigadores. Las partes discrecionales por lo general no llegaron a la etiqueta.

¿Qué población generó el número? La estimación del efecto de PREEMPT corresponde a adultos con más de 15 días de cefalea al mes con una duración de cuatro horas o más, de los cuales más de la mitad son de tipo migrañoso, y que no reciben otra profilaxis. No corresponde a su paciente con migraña episódica, y así lo indican las limitaciones de uso de la etiqueta tras siete estudios negativos.

¿Qué criterio de valoración, en qué momento? Cambio medio en la semana 24, en los días de cefalea por cada 28 días. No "satisfacción del paciente", no "a las dos semanas". Si evalúa en un momento diferente con una medida diferente, no puede esperar obtener el número publicado.

Junto al sillón

• Consulte la asignación de sitios en la información de prescripción, no en un diagrama de una presentación.
• Ubique los sitios según la anatomía del paciente, no solo por anchos de dedo.
• Aplique todo el régimen o indique claramente que no lo hará.
• Respete el intervalo de doce semanas.
• Aborde el dolor de cuello como un problema de técnica que se puede resolver, no como una zona que haya que abandonar.
• Si está personalizando el tratamiento, sea honesto consigo mismo al reconocer que se ha apartado del régimen aprobado en la etiqueta, y sea honesto con el paciente en el consentimiento.

La anatomía rigurosa de cabeza y cuello se enseña de forma práctica en el curso de Empire Capacitación en estética basada en anatomía, y los fundamentos de las neurotoxinas, en Capacitación en neurotoxinas cosméticas.

Esta guía refleja la práctica clínica del Dr. Chris Croley, tal como se enseña en el plan de estudios práctico de Empire Medical Training. La técnica se aprende bajo supervisión; este artículo tiene fines educativos y no sustituye la capacitación.

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