Por qué una unidad de Botox no es una unidad de Dysport

Comparar las unidades de Botox con las de Dysport parece un problema de cambio de divisas, pero no lo es. Una unidad no es una cantidad de fármaco. No es una masa, un volumen ni un conteo de moléculas. Es una medida de actividad biológica que establece un fabricante concreto, mediante un ensayo concreto, frente a su propio estándar de referencia; en cuanto se modifica cualquiera de esos tres elementos, el número deja de significar lo que significaba.

El Dr. Chris Croley, director médico de Empire Medical Training, lo expresa sin rodeos en el plan de estudios de neurotoxinas de Empire: «Tenga en cuenta que esas unidades son bastante arbitrarias. La empresa decide cuántas unidades va a indicar en la etiqueta del frasco. Pero, cuando fabrica el producto, lo pesa, lo distribuye por peso y realiza un estudio para determinar cuánta toxina se necesita para lograr el resultado clínico deseado».

En eso consiste todo. El producto se fabrica y se envasa por masa. Luego, la potencia se caracteriza mediante un ensayo, y el frasco se etiqueta en unidades de ese ensayo. Dos fabricantes que utilizan ensayos distintos frente a estándares de referencia distintos obtendrán cifras diferentes para un material biológicamente comparable, no porque uno sea más potente en algún sentido universal, sino porque miden con reglas diferentes.

Qué es en realidad una unidad, producto por producto

La información de prescripción de cada producto de toxina botulínica tipo A disponible en EE. UU. describe su propia unidad de potencia, y vale la pena leer estas descripciones una junto a otra, ya que las diferencias no son cosméticas.

BOTOX Cosmetic y BOTOX (onabotulinumtoxinA). La etiqueta indica que el procedimiento de liberación principal utiliza un ensayo de potencia basado en células para determinar la potencia en relación con un estándar de referencia, que el ensayo es específico de los productos de AbbVie y que una unidad corresponde a la dosis letal mediana (DL50) calculada por vía intraperitoneal en ratones. A continuación, añade la frase clave: debido a detalles específicos de este ensayo, como el vehículo, el esquema de dilución y los protocolos de laboratorio, las unidades de actividad biológica de BOTOX Cosmetic no pueden compararse ni convertirse en unidades de otros productos de toxina botulínica evaluados con otro método de ensayo específico.

DYSPORT (abobotulinumtoxinA). La etiqueta indica que el procedimiento de liberación principal utiliza un ensayo de potencia basado en células, que el ensayo y el material de referencia son específicos de DYSPORT y que una unidad corresponde a la dosis letal mediana intraperitoneal calculada en ratones. El mismo principio, pero con otro sistema de ensayo y otro material de referencia.

XEOMIN (incobotulinumtoxinA). Ensayo de potencia basado en células, en el que una unidad corresponde a la dosis letal mediana intraperitoneal en ratones. La etiqueta señala que, como el método para realizar el ensayo es específico de XEOMIN, sus unidades no pueden convertirse en unidades de ninguna otra toxina botulínica evaluada con otros ensayos específicos.

JEUVEAU (prabotulinumtoxinA-xvfs). La etiqueta describe un ensayo de potencia basado en animales específico del producto de Evolus, en el que una unidad corresponde a la dosis letal mediana intraperitoneal calculada en ratones.

DAXXIFY (daxibotulinumtoxinA-lanm). La etiqueta indica que las unidades de potencia son específicas de la preparación y del método de prueba utilizado, y que no son intercambiables con otras preparaciones de productos de toxina botulínica.

Al leerlos en conjunto, el patrón es inconfundible. Cada fabricante define su unidad en función de su propio estándar, varios han pasado de ensayos en animales a ensayos basados en células con el tiempo, y todas las etiquetas, sin excepción, contienen una prohibición explícita de conversión. Esto no es una advertencia legal genérica. Es una declaración sobre lo que realmente representa la medición.

Por qué el legado de la DL50 explica la divergencia

El ensayo de DL50 en ratones es el origen histórico de la unidad de potencia de la toxina botulínica: una unidad es la dosis que mata a la mitad de una población de ratones inyectados. Esa definición suena absoluta hasta que se consideran las variables que difieren entre los laboratorios que lo realizan.

La cepa, el sexo, la edad y el peso de los ratones varían. También varía el vehículo en el que se diluye la toxina, y como la toxina botulínica se adsorbe a las superficies y es sensible a las condiciones de dilución, el vehículo influye considerablemente en la actividad recuperada. El esquema de dilución varía. El protocolo de inyección y el período de observación varían. Cada uno de estos factores introduce un sesgo sistemático, y estos sesgos no se compensan entre sí.

El resultado es que dos fabricantes pueden analizar preparaciones biológicamente similares y llegar a recuentos de unidades que difieren sustancialmente, únicamente en función de cómo realizan la prueba. La unidad es internamente consistente —las unidades de un fabricante son comparables de manera confiable con sus propias unidades, de un lote a otro, que es precisamente para lo que sirve un ensayo de liberación— y externamente carece de sentido.

Desde entonces, varios fabricantes han sustituido la DL50 en ratones como ensayo de liberación principal por ensayos de potencia basados en células, que son más reproducibles y eliminan el uso de animales. Ese cambio no creó una escala común. Cada ensayo basado en células sigue calibrándose con el estándar de referencia propio de su fabricante, que a su vez se remonta a la unidad histórica de ese fabricante. Las reglas de medición se rediseñaron, pero no se estandarizaron entre sí.

Por qué las proporciones publicadas no son conversiones

Los inyectores se encuentran constantemente con relaciones numéricas entre productos: en ensayos comparativos, en artículos de revisión, en la formación de los fabricantes, en conversaciones. Vale la pena ser precisos sobre lo que esos números son y lo que no son.

Los estudios clínicos comparativos existen, y generan relaciones de dosis para las condiciones concretas que analizaron: una indicación concreta, un grupo muscular concreto, una población de pacientes concreta, un par concreto de concentraciones de reconstitución, un criterio de valoración concreto medido en un momento concreto. Esas relaciones describen lo que ocurrió en ese estudio. No son tipos de cambio.

Tres razones por las que la distinción se mantiene en el consultorio.

La relación no es estable entre indicaciones. Una relación de dosis obtenida en el tratamiento glabelar no es extrapolable al masetero, a la hiperhidrosis axilar ni a la distonía cervical, porque el tejido diana, la profundidad de inyección, la densidad de receptores y el criterio de valoración son distintos.

La relación no es estable entre los distintos criterios de valoración. El inicio de acción, el efecto máximo, el campo de efecto y la duración son resultados independientes, y dos productos equiparables en uno de ellos no son necesariamente equiparables en los demás. DAXXIFY es el ejemplo actual más claro: está aprobado con una dosis glabelar de 40 unidades administrada en cinco alícuotas de 8 unidades, y su posicionamiento clínico se basa en la duración y no en el efecto máximo, lo cual hace que una equivalencia de una sola cifra con cualquier otro producto resulte incoherente incluso antes de empezar.

La reconstitución es un factor de confusión. El campo de efecto varía según el volumen inyectado, como demostraron Hsu, Dover y Arndt en Archives of Dermatology en 2004, cuando dosis equivalentes en unidades administradas en un volumen cinco veces mayor produjeron un área afectada aproximadamente 50% mayor. Cualquier comparación entre productos que no mantenga constante la concentración está comparando dos cosas a la vez.

Empire no publica un factor de conversión entre productos, y el Dr. Croley no enseña ninguno. La instrucción que él da es la misma que dan las etiquetas: dosifique cada producto según su propio etiquetado y la evidencia correspondiente a la indicación que está tratando.

Qué cambia esto en la consulta

La consecuencia práctica es un conjunto de hábitos, no una fórmula.

Aprenda la dosificación propia de cada producto. Si trata el complejo glabelar con BOTOX Cosmetic con 20 unidades en total, en cinco alícuotas de 4 unidades, y agrega DYSPORT a su consultorio, la cifra que necesita es la de DYSPORT: 50 unidades en total, en cinco alícuotas de 10 unidades. No se calcula a partir de otra: se aprende. La de DAXXIFY es de 40 unidades en cinco alícuotas de 8 unidades. Son tres datos independientes, no un mismo dato expresado de tres maneras.

Nunca traslade un hábito de volumen de un producto a otro. Aquí es donde la no equivalencia de unidades se convierte en un error de dosificación real y no en una abstracción. Un inyector que utiliza BOTOX Cosmetic a 4 unidades por 0.1 mL y que ha internalizado la regla de "una décima parte por punto", al tomar un vial de DYSPORT reconstituido a 20 unidades por 0.1 mL, administra 20 unidades donde la etiqueta indica 10. El concepto de unidad y el concepto de volumen fallan juntos.

Documente el producto por su nombre, la dosis en unidades y la concentración. "20 unidades de toxina, glabelar" no constituye un registro adecuado. Cuando el paciente regresa, o acude a otro profesional de la salud, el nombre del producto es lo que permite interpretar la cifra de unidades. El material de Empire sobre qué incluir en los formularios de consentimiento de Botox profundiza en el aspecto de la documentación.

Aborde la conversación con el paciente con honestidad. Los pacientes comparan el número de unidades entre consultorios y entre productos, y un número de unidades más alto se interpreta como una dosis mayor. Croley señala cómo empieza el problema de la denominación: los pacientes "usan ese nombre [Botox] como sinónimo de neurotoxina, y luego nosotros los orientamos hacia la toxina que queremos que se les aplique en nuestra consulta". La explicación que resulta eficaz es la analogía de la regla de medición: distintos fabricantes cuentan en distintas unidades, del mismo modo que la distancia es la misma tanto si se expresa en millas como en kilómetros, y el número por sí solo no dice nada si no se sabe en qué escala está expresado.

No cambie de producto a mitad del plan sin replantear el plan. Si el producto habitual de un paciente no está disponible y usted lo sustituye, no está ajustando una dosis. Está prescribiendo una nueva, a partir del etiquetado propio de ese producto, y el intervalo de tratamiento, el inicio de acción esperado y la duración esperada pueden cambiar con ella.

Las recomendaciones del Dr. Croley en este artículo reflejan su práctica clínica, tal como la enseña en el programa de capacitación práctica de Empire Medical Training. La técnica se aprende bajo supervisión; este artículo tiene fines educativos y no sustituye la capacitación.

Lo único que sí indican las unidades

Nada de esto hace que las unidades sean inútiles. Dentro de un mismo producto, la unidad es una medida de actividad biológica rigurosamente controlada y reproducible de un lote a otro, y eso es exactamente lo que debe ser. Le permite reproducir un resultado en el mismo paciente a lo largo de las visitas, titular de manera deliberada, comparar sus propios resultados con el tiempo y comunicarse sin ambigüedades con un colega que utiliza el mismo producto.

La unidad es una medida interna precisa y una medida externa sin ningún valor. Toda la disciplina consiste en tratarla como la primera y nunca como la segunda.

Los inyectores que trabajan con más de una neurotoxina pueden desarrollar esa disciplina con producto real y bajo supervisión en los cursos Capacitación en neurotoxinas cosméticas y Capacitación completa en Botox de Empire; quienes elaboran planes de tratamiento combinado más amplios quizá también quieran considerar la Capacitación avanzada en toxina botulínica y rellenos dérmicos.

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